Imagerie de l'athérosclérose avec [64Cu]Cu | Anhui Diamond Peak Co., Ltd.

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9249 (2023) Citer cet article

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L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères qui peut entraîner des événements cardiovasculaires. L'identification des patients les plus à risque d'événements cardiovasculaires est difficile, mais l'imagerie moléculaire utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) peut s'avérer utile. Le but de cette étude était d'évaluer et de comparer en tête-à-tête trois traceurs TEP différents. En outre, l'absorption du traceur est comparée aux altérations de l'expression génique de la paroi des vaisseaux artériels. Des lapins mâles New Zealand White (groupe témoin ; n = 10, groupe athéroscléreux ; n = 11) ont été utilisés pour l'étude. L'absorption de la paroi vasculaire a été évaluée avec les trois traceurs TEP différents : [18F]FDG (inflammation), Na[18F]F (microcalcification) et [64Cu]Cu-DOTA-TATE (macrophages), en utilisant la TEP/tomodensitométrie (CT) . L'absorption du traceur a été mesurée en tant que valeur d'absorption standardisée (SUV) et les artères des deux groupes ont été analysées ex vivo par autoradiographie, qPCR, histologie et immunohistochimie. Chez les lapins, le groupe athéroscléreux a montré une absorption significativement plus élevée des trois traceurs par rapport au groupe témoin [18F]FDG : SUVmoyen 1,50 ± 0,11 contre 1,23 ± 0,09, p = 0,025 ; Na[18F]F : SUVmoyen 1,54 ± 0,06 contre 1,18 ± 0,10, p = 0,006 ; et [64Cu]Cu-DOTA-TATE : SUVmoyen 2,30 ± 0,27 versus 1,65 ± 0,16 ; p = 0,047. Sur les 102 gènes analysés, 52 étaient exprimés de manière différentielle dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin et plusieurs gènes étaient corrélés à l'absorption du traceur. En conclusion, nous avons démontré la valeur diagnostique du [64Cu]Cu-DOTA-TATE et du Na[18F]F pour identifier l'athérosclérose chez le lapin. Les deux traceurs PET ont fourni des informations distinctes de celles obtenues avec le [18F]FDG. Aucun des trois traceurs n'était significativement corrélé entre eux, mais l'absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE et de Na[18F]F était corrélée avec des marqueurs d'inflammation. Le [64Cu]Cu-DOTA-TATE était plus élevé chez les lapins athéroscléreux que le [18F]FDG et le Na[18F]F.

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi des vaisseaux artériels, caractérisée par l'accumulation de lipides et d'éléments fibreux1. En tant que l'une des principales causes de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, de meilleurs traitements et des outils de diagnostic optimisés sont justifiés.

Avec le temps, l'athérosclérose peut évoluer vers des plaques vulnérables menant finalement à la rupture de la plaque2,3. La plaque vulnérable est caractérisée par une hémorragie intraplaque, une infiltration de cellules inflammatoires, la formation de néovaisseaux des vasa vasorum et le développement d'une fine coiffe fibreuse4. Au cours de la progression de l'athérosclérose, des calcifications se produisent. Les processus inflammatoires impliqués dans la progression de l'athérosclérose sont des cibles essentielles pour visualiser et traiter l'athérosclérose.

Pour la caractérisation fonctionnelle et le suivi du traitement, les modalités d'imagerie moléculaire non invasives sont très utiles. L'imagerie moléculaire est spécialisée pour visualiser des composants cellulaires ou des voies métaboliques spécifiques. La tomographie par émission de positrons (TEP) fournit des informations précieuses sur différents processus moléculaires5. Le traceur TEP le plus couramment utilisé en milieu clinique est le 2-[18F]fluoro-2-désoxy-D-glucose ([18F]FDG)6. Il s'accumule dans les cellules métaboliquement actives telles que les macrophages vasculaires présents dans la plaque enflammée. Le [18F]FDG est utile à la fois pour quantifier et suivre l'inflammation dans l'athérosclérose7,8,9,10,11. Malheureusement, l'absorption physiologique du [18F]FDG par les cardiomyocytes remet en cause la visualisation de l'inflammation dans les artères coronaires12. Ces limitations peuvent être éliminées en utilisant d'autres traceurs TEP avec une absorption myocardique inférieure. Le traceur PET [64Cu]Cu-DOTA-TATE détecte l'expression du récepteur de la somatostatine 2 (SSTR2) à la surface des macrophages activés. Par conséquent, il s'est avéré utile pour évaluer l'inflammation vasculaire13,14,15. Un autre traceur TEP, Na[18F]F, a été utilisé pour caractériser les microcalcifications précoces de la paroi des vaisseaux vasculaires16,17,18. Il est suggéré que l'absorption de Na[18F]F peut servir de biomarqueur non invasif dans la stratification du risque des patients cardiovasculaires accrus19. Les trois traceurs PET ont été étudiés séparément. Cependant, une comparaison directe des traceurs et une corrélation avec les altérations sous-jacentes de l'expression génique dans la paroi vasculaire n'ont pas, à notre connaissance, été entreprises.

Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer et à caractériser les composants moléculaires clés du processus athéroscléreux dans un modèle de lapin. Trois traceurs PET ciblant l'inflammation et la microcalcification ont été utilisés et les absorptions de PET ont été comparées aux altérations de l'expression génique dans la paroi des vaisseaux artériels.

Toutes les expérimentations animales ont été réalisées conformément aux approbations appropriées du Comité de recherche sur les animaux du ministère danois de la Justice (numéro de licence : 2016-15-0201-00831) et l'étude a été menée en suivant les directives ARRIVE et AVMA. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur.

Vingt et un lapins mâles SPF New Zealand White (âgés de 11 semaines) ont été randomisés en un groupe témoin (n = 10) et un groupe athéroscléreux (n = 11) (KB Lidköping Kaninfarm, Suède). Les lapins étaient logés individuellement. L'athérosclérose a été induite par une combinaison de régime alimentaire et de dénudation de l'aorte abdominale et thoracique. Le groupe athéroscléreux a reçu un régime riche en cholestérol (HCD) contenant 0,30 % de cholestérol, deux semaines avant la première intervention chirurgicale. Après huit semaines et la période d'étude restante, les lapins ont été transférés à 0,15 % de HCD. Le groupe témoin a reçu un régime alimentaire normal (voir le plan de l'étude, Fig. 1).

Caractéristiques générales du groupe témoin et du groupe athéroscléreux. Aperçu de l'étude avec des interventions diététiques (régime riche en cholestérol contenant 0,30 % de cholestérol et 0,15 % de cholestérol) et chirurgicales pour le groupe athéroscléreux, ainsi que des durées d'examen pour les deux groupes. T0 = début de l'étude, deux semaines après (T2) la première intervention chirurgicale a été réalisée et cinq semaines après le début (T5) la deuxième intervention chirurgicale a été réalisée. Après huit semaines (T8), le régime alimentaire est passé de 0,30 % de HCD à 0,15 % de HCD. L'étude s'est poursuivie pendant encore 16 semaines et après 20 semaines (T20) l'étude a été finalisée par des scans PET/CT des lapins suivis d'analyses ex vivo.

Dans des conditions aseptiques, le groupe athéroscléreux a subi une dénudation en localisant d'abord l'artère fémorale à l'une des extrémités. Introduire ensuite un cathéter d'embolectomie 4F-Fogarty dans l'artère avant d'avancer le ballon d'environ 20 cm. Une action répétitive a été effectuée en gonflant le ballon et en le rétractant trois fois pour assurer une lésion vasculaire. Enfin, les couches musculaires et la peau ont été fermées avec des sutures résorbables et non résorbables, respectivement. La procédure a été répétée après trois semaines sur l'extrémité controlatérale. Prophylaxie des infections, l'enrofloxacine (15 mg/kg) a été injectée par voie intramusculaire avant la chirurgie.

Les soins postopératoires consistaient en l'analgésique buprénorphine (0,01–0,05 mg/kg, injection sous-cutanée (sc)) en association avec le kétoprofène (3 mg/kg, injection intramusculaire (im)), administré le jour de l'intervention.

L'euthanasie des lapins était une sédation initiale par une injection de kétamine (35 mg/kg) et de xylazine (5 mg/kg) im suivie d'une injection létale de pénobarbital (140 mg/kg) iv conformément aux directives de l'AVMA pour l'euthanasie des Animaux.

Tous les lapins (n = 21) ont été scannés au départ sur un système de TEP/tomodensitométrie (CT) dédié aux petits animaux (Inveon, Siemens Medical Systems, PA, USA) avec le traceur [18F]FDG, après quoi les lapins ont été randomisés dans le deux groupes. Les scans ont été réalisés en un seul lit couvrant l'aorte abdominale. Les scans ont été réalisés 3 semaines avant la chirurgie du groupe athéroscléreux et vingt semaines après la chirurgie, des scans terminaux ont été réalisés sur les deux groupes avec différents traceurs : (1) [18F]FDG, (2) Na[18F]F, et ( 3) [64Cu]Cu-DOTA-TATE. Les trois traceurs ont circulé pendant 60 min avant l'imagerie TEP avec un temps d'acquisition de 1200 s. La dose radioactive pour chaque traceur était : 123,4 ± 15,6 MBq ([18F]FDG), 116,0 ± 10,2 MBq (Na[18F]F) et 84,41 ± 5,78 MBq ([64Cu]Cu-DOTA-TATE). Les 3 scans ont été réalisés dans un ordre randomisé pour assurer une autoradiographie ex vivo des 3 traceurs pour les deux groupes. Pour permettre la désintégration physique des traceurs, un intervalle d'au moins 24 h après l'injection du traceur avec des composés marqués au 18F (demi-vie physique du 18F : 110 min) et 72 h après l'injection de [64Cu]Cu-DOTA-TATE (demi-vie physique -durée de vie du 64Cu : 12,7 h) a été assurée.

Les images ont été analysées sous forme d'images TEP/CT fusionnées à l'aide du logiciel Inveon Research Workspace 4.2 (Siemens Medical Systems, PA, USA) en dessinant des régions d'intérêt (ROI) circulaires sur l'aorte abdominale, de la bifurcation iliaque à l'artère rénale droite sur chaque troisième diapositive. Les ROI ont été dessinées dans le plan axial des images CT et superposées aux images TEP alignées. Un cylindre de volume a été créé à partir de toutes les ROI dessinées sur l'aorte, volume d'intérêt (VOI). Les valeurs d'absorption standardisées moyennes (SUVmean) ont été calculées comme l'absorption du traceur dans le VOI divisée par l'activité injectée corrigée de la décroissance et divisée par le poids du lapin. Les résultats sont rapportés sous forme de SUV moyen pour l'ensemble du segment aortique (SUVmean) pour une meilleure comparaison avec les résultats d'expression génique. Les rapports traceur sur bruit de fond (TBR) ont été obtenus en divisant l'absorption de [18F]FDG dans l'artère par l'absorption du pool sanguin de [18F]FDG par la veine.

Immédiatement après la dernière analyse, les lapins ont été euthanasiés et des segments de l'aorte ont été sélectionnés pour une analyse ex vivo spécifique. L'autoradiographie a été réalisée pour les trois traceurs avec la crosse aortique et la moitié de l'aorte thoracique descendante (n = 4 pour chaque traceur). La partie thoracique de l'aorte a été choisie pour l'autoradiographie, car le tissu est comprimé lors de l'exposition dans la cassette, et nous voulions préserver la morphologie de la partie abdominale où l'imagerie PET/CT a été réalisée.

Une partie inférieure de l'aorte abdominale au-dessus de la bifurcation iliaque a été choisie pour l'extraction de l'ARN.

La partie thoracique, la partie restante de l'aorte abdominale et l'arc aortique ont été fixés dans du formol à 4 % pendant 24 h avant d'être sectionnés en morceaux de 2 à 3 mm et inclus dans de la paraffine. Une série de coupes axiales (4 µm d'épaisseur) ont été obtenues et sélectionnées pour l'histologie et l'immunohistochimie (IHC).

Pour la caractérisation morphologique générale, une coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) a été réalisée et une coloration de Von Kossa pour les calcifications.

Pour l'IHC, RAM 11 (Monoclonal Mouse Anti-Rabbit Macrophage, Clone RAM11, Agilent DAKO, USA) a été utilisé pour évaluer l'infiltration des macrophages. Envision FLEX DAB + Substrate Chromogen System (Agilent, DAKO, USA) a été utilisé pour exposer l'immunoréactivité avec l'hématoxyline comme contre-colorant.

Les aortes ont été immédiatement après l'extraction stockées dans une solution de stabilisation RNAlater (ThermoFisher, MA, USA) pendant 24 h à 5 ° C avant d'être retirées de la solution et stockées à - 80 ° C jusqu'à leur utilisation ultérieure. Tous les réactifs et kits ont été achetés auprès de QIAGEN (Hilden, Allemagne). L'ARN total a été extrait avec le réactif TRIzol® et rétrotranscrit en ADNc à l'aide du kit RT2 First Strand. Deux matrices différentes ont été utilisées : matrice de cicatrisation des plaies de lapin (QIAGEN, PANZ-121ZA-RT2 Profiler PCR Array) et une matrice personnalisée (QIAGEN, CLAN32799A—Custom RT2 PCR Array). Les plaques ont été lues sur le système de PCR en temps réel Mx3000P (Stratagene, CA, USA). Les résultats ont été analysés à l'aide du logiciel en ligne GeneGlobe (QIAGEN). Les niveaux d'expression génique des gènes d'intérêt (GOI) ont été normalisés au niveau des gènes de référence ACTA2, ACTB, GAPDH, LDHA et le domaine non POU contenant un octamer-binding-like (LOC100346936). Les données ont été analysées à l'aide de la méthode 2-deltaCt.

L'analyse statistique des données in vivo a été obtenue dans GraphPad Prism version 8 (GraphPad Software Inc., USA).

Un test t bilatéral non apparié a été effectué pour comparer l'absorption du traceur entre les groupes à différents moments et comparer la régulation du pli des gènes. La corrélation entre les niveaux d'expression des gènes et les traceurs a été analysée à l'aide d'une corrélation de Pearson. Les valeurs de p inférieures à 0,05 ont été considérées comme significatives.

Toutes les données sont présentées sous forme de moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM).

Les différences caractéristiques entre les groupes athérosclérotiques et témoins ont été évaluées par imagerie moléculaire, histologie, IHC et analyses d'expression génique.

Au départ, les tomodensitogrammes TEP/TDM au [18F]FDG n'ont révélé aucune différence d'absorption entre le groupe témoin et le groupe athéroscléreux (SUVmoyen 1,13 ± 0,07 vs SUVmoyen 1,04 ± 0,088 ; p = 0,9). Alors que le [18F]FDG a augmenté de manière significative entre le départ et la fin dans le groupe athéroscléreux (p = 0,005), seule une augmentation faible et non significative a été observée dans le groupe témoin apparié selon l'âge au cours de la période d'étude de 20 semaines (p = 0,389)( figure 2D). Les caractéristiques générales du développement athéroscléreux dans les artères ont été établies par histologie (Fig. 2F).

[18F]FDG Imagerie TEP/TDM in vivo et analyse ex vivo. (A) CT, TEP et images TEP/CT fusionnées dans le plan coronal, d'un lapin témoin avec absorption de [18F]FDG. Les lapins témoins montrent une captation homogène du [18F]FDG (flèche rouge marquant l'artère sur les images TEP et TEP/CT). (B) Images CT, PET et PET/CT fusionnées dans le plan coronal de l'absorption de [18F]FDG chez un lapin athéroscléreux. L'absorption est clairement visualisée dans toute l'artère abdominale sur les images PET et PET/CT marquées par les flèches rouges. Les barres de couleur sont calibrées en SUV et sans arrière-plan soustrait. Les barres de couleur sont identiques pour les deux groupes. (C) Les tracés de points montrent les valeurs SUVmean in vivo ± SEM à partir des analyses de base et terminales du [18F]FDG. L'analyse de base ne montre aucune différence significative (ns) entre les groupes. Le groupe témoin (n = 10) de l'examen initial à l'examen terminal n'a montré aucune différence significative, tandis que pour le groupe athéroscléreux (n = 11), il y avait une différence significative dans l'absorption de [18F]FDG (**), p = 0,0029. Les scanners terminaux révèlent une différence significative (*) de captation du [18F]FDG entre le groupe athéroscléreux et le groupe témoin (SUVmoyen 1,50 ± 0,112 vs SUVmoyen 1,23 ± 0,089, p = 0,025). (D) Courbes de spaghetti montrant le changement d'absorption de [18F]FDG de la ligne de base à la fin de l'étude pour chaque lapin des deux groupes. (E) Les images autoradiographiques montrent la liaison du [18F]FDG dans l'arc aortique et l'artère thoracique descendante d'un contrôle et d'une artère athérosclérotique. (F) Taches H&E en coupe transversale de l'artère abdominale et de l'arc aortique. L'artère athérosclérotique présente un épaississement de la paroi et la formation de plaques provoquant un rétrécissement de la lumière de l'artère par rapport à la lumière de l'artère normale. L'arc aortique montre des changements morphologiques similaires à ceux de l'artère abdominale avec l'athérosclérose actuelle.

À la fin de l'étude, l'absorption de [18F]FDG observée sur les images CT, PET et PET/CT fusionnées était évidemment plus élevée dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin (Fig. 2A, B). Nous avons observé une absorption significativement plus élevée de [18F]FDG dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin (SUVmoyen 1,50 ± 0,112 vs 1,23 ± 0,089 ; p = 0,025 ; Fig. 2C, D). Le groupe athéroscléreux avait un TBRmoyen de 1,11 ± 0,1 et un TBRmax de 2,20 ± 0,1, tandis que le groupe témoin avait un TBRmoyen de 0,99 ± 0,1 et un TBRmax de 2,14 ± 0,1.

Une accumulation plus élevée de [18F]FDG a également été observée dans l'arc aortique du groupe athéroscléreux par autoradiographie (Fig. 2E). L'accumulation de cellules spumeuses, de cristaux de cholestérol et de lumières rétrécies a été trouvée dans les artères athérosclérotiques par H&E. Le groupe témoin présentait une paroi artérielle fine et intacte (Fig. 2F).

Pour l'évaluation des microcalcifications dans la paroi des vaisseaux artériels, les lapins ont été scannés avec Na [18F] F PET / CT (Fig. 3A, B). Une différence significative d'absorption a été observée entre le groupe athéroscléreux et le groupe témoin (SUVmoyen 1,54 ± 0,057 vs SUVmoyen 1,18 ± 0,099 ; p = 0,006 ; Fig. 3C). Une accumulation hétérogène et élevée de Na[18F]F a été observée dans le groupe athéroscléreux par autoradiographie (Fig. 3D), confirmant les résultats de la TEP. La présence et la localisation des microcalcifications au sein des plaques sont également mises en évidence par la coloration de Von Kossa (Fig. 3E).

[18F]NaF Imagerie TEP/CT in vivo et analyse ex vivo. (A) CT, TEP et images TEP/CT fusionnées dans le plan coronal, à partir d'un lapin témoin. Les lapins témoins montrent une captation homogène de [18F]NaF marquée de flèches rouges sur le PET et le PET/CT. (B) Un lapin athéroscléreux CT, TEP et images TEP/CT fusionnées ont montré une absorption plus élevée de [18F]NaF. [18F]NaF a montré une fixation plus élevée spécifique dans les lésions calcifiées de l'artère abdominale, ce qui peut être vu sur le CT, le PET et le PET/CT marqués d'une flèche rouge sur chaque image. Les barres de couleur sont calibrées en SUV sans soustraction de fond. Même barre d'échelle utilisée sur les deux images. (C) Valeurs SUVmoyennes ± SEM des analyses terminales [18F]NaF du groupe témoin et du groupe athéroscléreux présentées par des tracés de points. Le groupe athéroscléreux avait une absorption significativement plus élevée par rapport au groupe témoin (SUVmoyen 1,54 ± 0,057 vs SUVmoyen 1,18 ± 0,099, p = 0,006). (D) Les images autoradiographiques au phosphore montrent la liaison du [18F]NaF dans l'arc aortique et l'artère thoracique descendante d'un contrôle et d'une artère athérosclérotique. (E) Coupe transversale de l'artère abdominale colorée avec Von Kossa. Aucun dépôt de calcium n'était évident, car aucune des artères témoins n'était colorée positivement pour Von Kossa. La coloration de Von Kossa de l'artère abdominale athéroscléreuse et de la crosse aortique montre des dépôts de calcium (noir).

Conformément aux résultats des 2 autres traceurs, nous avons constaté que l'absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE était significativement plus élevée pour le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin (SUVmoyen 2,30 ± 0,266 vs SUVmoyen 1,65 ± 0,157 ; p = 0,047), qui a également été observé dans les images PET et PET / CT (Fig. 4A – C). L'accumulation de [64Cu]Cu-DOTA-TATE dans les artères du groupe athéroscléreux a été confirmée par autoradiographie (Fig. 4D). Une infiltration abondante de macrophages dans les plaques était évidente à partir de la coloration RAM11. Pour les artères témoins, aucune présence de macrophages n'a été observée (Fig. 4E) confirmant la faible fixation observée sur la TEP et l'autoradiographie.

[64Cu]Cu-DOTA-TATE Imagerie TEP/CT et analyse ex vivo. (A) CT, TEP et images TEP/CT fusionnées dans le plan coronal, d'un lapin témoin avec absorption de [64Cu] Cu-DOTA-TATE. L'artère est marquée d'une flèche rouge. (B) Les images CT, PET et PET/CT fusionnées d'un lapin athéroscléreux avec absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE ont montré une absorption élevée et homogène dans l'artère marquée d'une flèche rouge sur les deux images. Les barres de couleur ont été calibrées en SUV sans soustraction de fond. Même barre d'échelle utilisée pour les deux images. (C) Les tracés de points ont montré des valeurs moyennes de SUV in vivo ± SEM de l'analyse terminale de [64Cu] Cu-DOTA-TATE. Le diagramme en points a montré une différence significative (*) dans l'absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE entre le groupe athéroscléreux et le groupe témoin (SUVmoyen 2,30 ± 0,266 vs SUVmoyen 1,65 ± 0,157, p = 0,047). (D) Les images autoradiographiques montrent la liaison de [64Cu] Cu-DOTA-TATE dans l'arc aortique et l'aorte descendante d'un contrôle et d'une artère athérosclérotique. La liaison de [64Cu]Cu-DOTA-TATE était plus élevée dans l'artère athérosclérotique que dans l'artère témoin. (E) Coupe transversale de l'artère abdominale. Les artères ont été incluses dans de la paraffine et une IHC a été réalisée. La coloration anti-macrophage de lapin (RAM11) montre des macrophages entourant les cristaux de cholestérol dans la plaque à la fois dans la partie abdominale et dans l'arc aortique de l'artère athérosclérotique.

Dans une comparaison directe des trois traceurs, le traceur [64Cu] Cu-DOTA-TATE présentait l'absorption absolue la plus élevée dans le groupe athéroscléreux (Fig. 5A, B) et la plus grande différence entre le groupe athéroscléreux et le témoin. groupe (ratio-SUVmoyen = 1,38) par rapport au [18F]FDG (ratio-SUVmoyen = 1,22) et au Na[18F]F (ratio-SUVmoyen = 1,30). L'analyse par paires des trois traceurs pour le groupe athéroscléreux a révélé une absorption significativement plus élevée de [64Cu]Cu-DOTA-TATE par rapport au [18F]FDG (SUVmoyen : 2,29 vs 1,50, p = 0,0012 et SUVmax : 9,86 vs 6,59, p < 0,0001 ) et par rapport à Na[18F]F (SUVmean : 2,29 vs 1,55, p = 0,0027 et SUVmax : 9,86 vs 5,79, p < 0,0001). Pour le groupe témoin, l'absorption de Na[18F]F était significativement inférieure à celle du [18F]FDG et du [64Cu]Cu-DOTA-TATE lorsqu'elle était évaluée comme SUVmax (4,27 vs 6,75 (p = 0,0019) et 8,32 respectivement (p < 0,0001)) alors qu'aucune différence significative n'a été trouvée pour l'un des trois traceurs dans le groupe témoin lorsqu'il est évalué comme SUVmean.

Comparaison directe des trois traceurs TEP avec les images TEP/CT correspondantes. Comparaison groupée des trois traceurs avec une absorption significativement plus élevée de [64Cu]Cu-DOTA-TATE par rapport à Na[18F] et [64Cu]Cu-DOTA-TATE par rapport au [18F]FDG pour (A) SUVmean et (B) SUVmax . Graphiques de corrélation entre (C) [18F]FDG et Na[18F]F, (D) [18F]FDG et [64Cu]Cu-DOTA-TATE et (E) entre Na[18F]F et [64Cu]Cu-DOTA -TATE. (F) [18F]FDG PET/CT de l'artère athérosclérotique (flèche rouge). (G) Na[18F]F PET/CT dans la même lésion (flèche rouge) et (H) Absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE dans la même zone (flèche rouge).

Selon l'analyse de corrélation de Pearson, aucun des traceurs n'était significativement corrélé, avec r = 0,381, (p = 0,278) pour le groupe athéroscléreux entre [18F]FDG et Na[18F]F (Fig. 5C), r = -0,227 (p = 0,529 ) pour le groupe athéroscléreux entre [18F]FDG et [64Cu]Cu-DOTA-TATE (Fig. 5D) et r = 0,503 (p = 0,138) pour le groupe athéroscléreux entre Na[18F]F et [64Cu]Cu-DOTA- TATE (Fig. 5E). Les différences d'accumulation de traceurs sont illustrées à la Fig. 5F – H pour l'aorte abdominale d'un lapin athéroscléreux.

L'analyse de clustergramme a séparé les lapins athéroscléreux des lapins témoins et a identifié deux groupes avec des gènes exprimés de manière différentielle (Fig. 6). Sur les 102 GOI analysés, 34 GOI étaient significativement régulés positivement dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin, et 18 GOI étaient significativement régulés négativement dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin. En général, les gènes associés aux récepteurs de surface cellulaire, au remodelage de la matrice extracellulaire et aux cytokines et chimiokines inflammatoires étaient régulés positivement, tandis que les gènes régulés négativement étaient associés à l'adhésion cellulaire et aux effets athérogènes de la paroi vasculaire (GeneGlobe, QIAGEN). Les gènes les plus différentiellement exprimés ont été considérés dans l'analyse de corrélation avec les trois traceurs TEP, indépendamment des deux groupes (Tableau 1).

Expression génique du groupe témoin et du groupe athéroscléreux. Clustergramme montrant l'expression des gènes dans le groupe témoin et le groupe athéroscléreux. Chaque groupe montre un groupe spécifique de gènes hautement exprimés par rapport à l'autre groupe.

Quelques-uns des gènes analysés étaient en corrélation avec l'absorption du [18F]FDG. Cependant, la plupart des corrélations ont été trouvées avec Na[18F]F et [64Cu]Cu-DOTA-TATE (tableau 1).

La cathepsine K (CTSK) a montré une régulation à la hausse de 5,40 fois (p < 0,00001) dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin, ainsi que des corrélations positives avec Na[18F]F (r = 0,49, p = 0,0409) et [64Cu]Cu -DOTA-TATE (r = 0,50, p = 0,0332) (voir tableau 1). La même tendance a été observée avec le marqueur macrophage, CD86, affichant une régulation à la hausse de 78 fois dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin (p < 0,00001) (voir tableau 2). Une régulation à la hausse de 235 fois de l'intégrine alpha L (ITGAL) a été trouvée dans le groupe athéroscléreux par rapport au groupe témoin ainsi qu'une corrélation positive avec Na[18F]F (r = 0,54, p = 0,0113) et [64Cu]Cu- DOTA-TATE (r = 0,47, p = 0,0321).

Dans cette étude, nous avons démontré l'utilité de [64Cu]Cu-DOTA-TATE pour évaluer l'athérosclérose dans un modèle de lapin. Nous avons montré par PET/CT et autoradiographie que le [64Cu]Cu-DOTA-TATE, le [18F]FDG et le Na[18F]F s'accumulent dans les plaques d'athérosclérose. Nos résultats d'imagerie confirment nos découvertes d'altérations morphologiques prononcées dans la paroi des vaisseaux artériels et la régulation à la hausse des marqueurs moléculaires pro-athérogènes dans les artères athérosclérotiques.

Le [18F]FDG est le traceur couramment utilisé pour l'imagerie TEP de l'athérosclérose en raison de sa capacité à visualiser l'activité métabolique dans les cellules14. L'absorption du [18F]FDG est associée à la différenciation des macrophages, à l'activation cellulaire et au métabolisme cellulaire du glucose5,20,21. Cependant, l'absorption élevée de [18F]FDG dans le myocarde sain et donc le débordement limite son utilisation dans les artères coronaires.

[64Cu]Cu-DOTA-TATE cible spécifiquement les cellules exprimant SSTR2. Étant donné que SSTR2 a été trouvé à la surface des macrophages activés et à des niveaux élevés dans les plaques d'athérosclérose, il offre une alternative intéressante au [18F]FDG avec sa faible absorption dans le myocarde sain et une absorption plus élevée de [64Cu]Cu-DOTA-TATE dans les macrophages. par rapport au [18F]FDG 12. Dans la présente étude, nous avons également constaté une absorption significativement plus élevée de [64Cu]Cu-DOTA-TATE par rapport au [18F]FDG et au Na[18F]F. Alors que le [18F]FDG et le [64Cu]Cu-DOTA-TATE ciblent l'inflammation, nous n'avons pas pu trouver de corrélation entre l'absorption du traceur pour l'un des 3 traceurs étudiés, pointant vers des informations distinctes obtenues par chaque traceur.

Quelques études cliniques ont rapporté une utilisation réussie du [68Ga]Ga-DOTA-TATE dans l'évaluation de la charge athéroscléreuse chez les patients14,22,23. Dans la présente étude, nous avons utilisé [64Cu]Cu-DOTA-TATE, qui se lie à la même cible mais en raison d'une plage de positrons quatre fois plus faible de [64Cu] par rapport à [68Ga] (≈1 mm vs 4 mm), [64Cu] fournit une bien meilleure résolution spatiale d'une valeur particulière lors de l'évaluation de petites structures comme la paroi du vaisseau. Nous avons précédemment démontré l'effet bénéfique du [64Cu] par rapport au [68Ga] en imagerie vasculaire avec une fixation plus élevée et une meilleure corrélation avec les facteurs de risque cardiovasculaire24. Dans l'étude actuelle, nous avons trouvé une absorption plus élevée de [64Cu]Cu-DOTA-TATE par rapport à une étude récente dans le même modèle où [68Ga]Ga-DOTA-TATE était utilisé12.

Suite à l'inflammation de la plaque, la différenciation ostéogénique donne lieu au développement d'une microcalcification induite par l'activité métabolique minérale. Les microcalcifications sont des marqueurs de stades plus instables de l'athérosclérose, qui pourraient potentiellement conduire à une rupture de la plaque causée par la déstabilisation de la coiffe fibreuse entourant la plaque25. Les macrocalcifications peuvent être détectées par CT à des stades tardifs contrairement aux microcalcifications qui ne sont pas détectables par CT26. L'absorption de Na[18F]F dans les microcalcifications précoces est corrélée à la réponse de cicatrisation des plaques d'athérosclérose. Ainsi, le Na[18F]F est associé à une inflammation et à une plaque à haut risque27. Dans cette étude, les artères athérosclérotiques ont montré une absorption significativement plus élevée de Na [18F] F par rapport aux témoins appariés selon l'âge, indiquant peut-être une minéralisation métaboliquement active. La figure 3B montre des lésions particulières avec une forte absorption de Na [18F] F, qui confirment la présence de microcalcifications et d'athérosclérose, alors qu'aucune calcification n'était évidente sur les tomodensitogrammes des lapins athéroscléreux. Nous avons validé les résultats du PET/CT avec l'histologie et l'IHC. Les colorations ont confirmé l'infiltration de macrophages entourant les cellules spumeuses et les cristaux de cholestérol, ainsi que la présence de microcalcifications. Les résultats autoradiographiques de l'aorte thoracique ont également été confirmés par histologie et IHC, et aucune différence prononcée dans la charge athérosclérotique n'a été trouvée entre la partie abdominale et thoracique de l'aorte.

La comparaison de l'expression génique des artères athéroscléreuses aux artères témoins a révélé des gènes régulés positivement associés à l'athérosclérose par diverses voies. Les gènes les plus régulés positivement ont été choisis pour une analyse de corrélation avec les trois traceurs utilisés dans cette étude. Seuls quelques-uns des gènes étaient en corrélation avec le [18F]FDG, alors que plusieurs gènes étaient en corrélation avec l'accumulation de [64Cu]-Cu-DOTA-TATE et de Na[18F]F. Auparavant, CTSK s'est avéré associé à l'absorption de FDG dans la plaque carotidienne chez l'homme et non associé à l'absorption de [64Cu]-Cu-DOTA-TATE28. Au contraire, nos résultats montrent une corrélation positive entre CTSK et [64Cu]-Cu-DOTA-TATE et Na[18F]F, mais aucune corrélation avec [18F]FDG. Nous avons confirmé que [64Cu]-Cu-DOTA-TATE est corrélé à l'infiltration de macrophages avec une corrélation positive avec CD86 mais n'avons pas trouvé de corrélation avec le marqueur de macrophages activés CD163 comme précédemment trouvé par notre groupe15. Une corrélation positive a été trouvée entre les marqueurs de macrophages CD36, CD86 et CD163 et Na[18F]F, indiquant que l'activité de Na[18F]F est corrélée non seulement à la microcalcification, mais également à l'infiltration de macrophages29.

Le TNF est une cytokine activée liée aux macrophages M1 et est impliqué dans l'inflammation systémique. Dans notre étude, nous avons trouvé une corrélation positive entre le TNF et le [18F]FDG et le Na[18F]F. Ces résultats sont conformes à ceux d'une étude antérieure ayant trouvé une corrélation positive dans les plaques d'athérosclérose enflammées entre le TNF et le [18F]FDG30.

L'IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire aux propriétés désactivantes dans la modulation des macrophages et protège contre l'athérosclérose. Il a été régulé positivement dans le groupe athéroscléreux par 14 fois et positivement corrélé avec [64Cu]-Cu-DOTA-TATE. Un prédicteur de la progression de l'athérosclérose, ITGAL, s'est également avéré corrélé à la fois avec [64Cu]-Cu-DOTA-TATE et Na[18F]F. De tous les gènes étudiés, ITGAL était le plus différentiellement exprimé entre le groupe athéroscléreux et le groupe témoin. L'expression d'ITGAL est une signature pour les monocytes inflammatoires qui, avec d'autres cellules immunitaires, s'accumulent et deviennent une plaque d'athérosclérose31,32.

L'expression des gènes est réalisée ex vivo et nécessite une approche invasive. L'imagerie moléculaire par PET/CT offre une approche non invasive. De plus, des scans PET/CT peuvent être effectués à différents moments pour suivre la progression de la maladie.

Une limitation du modèle de lapin est l'absence de progression de la maladie en plaques instables et en événements cardiovasculaires. L'hémorragie intraplaque, la rupture de la plaque et les infarctus sont rarement observés dans ce modèle. Une autre limitation est l'utilisation de lapins mâles uniquement dans l'étude ; cependant, cela a été choisi pour éviter l'effet potentiel des changements hormonaux chez les lapines. De futurs essais cliniques prospectifs sont nécessaires pour confirmer que le [64Cu]Cu-DOTA-TATE et le Na[18F]F prédisent la vulnérabilité de la plaque.

Nous avons démontré la valeur de [64Cu]Cu-DOTA-TATE et Na[18F]F pour l'évaluation de l'athérosclérose. Les résultats obtenus sont distincts de ceux obtenus avec le [18F]FDG et aucune corrélation significative n'a été trouvée entre les trois traceurs. L'absorption de [64Cu]Cu-DOTA-TATE était significativement plus élevée chez les lapins athéroscléreux par rapport à la fois au [18F]FDG et au Na[18F]F. Les biomarqueurs inflammatoires clés, tels que CD36, CD86 et ITGAL, étaient régulés positivement chez les lapins athéroscléreux et corrélés à l'accumulation de traceurs de [64Cu]Cu-DOTA-TATE et de Na[18F]F, mais n'étaient pas corrélés au [18F]FDG.

Les ensembles de données générés et analysés au cours de l'étude actuelle sont disponibles dans le référentiel GEO, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE220754.

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Ce projet a reçu un financement du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne dans le cadre de la convention de subvention no. 670261 (ERC Advanced Grant) et 668532 (Click-It), la Fondation Lundbeck, la Fondation Novo Nordisk, le Fonds d'innovation du Danemark, la Société danoise du cancer, la Fondation Arvid Nilsson, la Fondation Neye, la Fondation de recherche du Rigshospitalet, la Fondation nationale danoise Fondation de recherche (subvention 126)—PERSIMUNE, le Conseil de recherche de la région de la capitale du Danemark, l'Autorité sanitaire danoise, la Fondation John et Birthe Meyer et le Conseil de recherche pour la recherche indépendante. Andreas Kjaer est professeur à la Fondation Lundbeck.

Département de physiologie clinique, de médecine nucléaire et de TEP & Cluster d'imagerie moléculaire, Hôpital universitaire de Copenhague–Rigshospitalet & Département des sciences biomédicales, Université de Copenhague, Blegdamsvej 9, 2100, Copenhague, Danemark

Constance E. Grandjean, Sune F. Pedersen, Camilla Christensen, Altea Dibenedetto, Tina Binderup & Andreas Kjaer

Département des sciences vétérinaires cliniques et animales, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark

Thomas Eriksen

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CEG : enquête, méthodologie, collecte de données, analyse formelle, rédaction—ébauche originale, rédaction—révision et édition, SFP : enquête, conceptualisation, collecte de données, rédaction—révision et édition CC : enquête, AD : analyse formelle, rédaction—révision et édition, TE : Enquête, Rédaction—révision et édition, TB : Supervision, Méthodologie, Collecte de données, Analyse formelle, Validation, Rédaction—Brouillon original, Rédaction—révision et édition, AK : Supervision, Conceptualisation, Rédaction—révision et édition, Projet administration, acquisition de financement. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Andreas Kjaer.

Andreas Kjaer est un inventeur/détenteur des droits de propriété intellectuelle sur le 64Cu-DOTA-TATE à usage humain. Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Grandjean, CE, Pedersen, SF, Christensen, C. et al. Imagerie de l'athérosclérose avec [64Cu]Cu-DOTA-TATE dans une étude de comparaison directe translationnelle avec [18F]FDG et Na[18F]F chez le lapin. Sci Rep 13, 9249 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35302-5

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Reçu : 02 décembre 2022

Accepté : 16 mai 2023

Publié: 07 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35302-5

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